反應停（thalidomide,沙利度胺），通用名稱為酞咪哌啶酮，是醫(yī)藥界具有傳奇色彩的藥物。自從誕生到現(xiàn)在五十余年來，經(jīng)歷了太多的恩怨和是非。有過大紅大紫，也遭受過空前災難，又從銷聲匿跡，回到起死還生。了解反應停的沉浮，對于加強藥品的風險管理，嚴格藥品研制程序和完善審批制度，理解和認識藥品不良反應監(jiān)測報告的意義，頗有教益。

　　來者不善

　　1953年，瑞士的一家名為ciba的藥廠（現(xiàn)藥界巨頭瑞士諾華的前身之一）為尋找新的抗菌藥物，首次化學合成了一種名為“反應?！钡乃幬?。此后，ciba藥廠的初步實驗表明，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發(fā)。

　　然而，當時的聯(lián)邦德國一家名為chemiegruenenthal的制藥公司對反應停頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結(jié)果同樣令人失望。但研究人員在這兩項研究過程中，發(fā)現(xiàn)反應停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠作用，尤其對懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發(fā)現(xiàn)反應停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應停作用的敏感期）。反應停從1956年進入臨床并在市場試銷，1957年獲西德專利，chemiegruenenthal公司便于1957年10月1日將反應停正式推向了市場，很快相繼在51個國家獲準銷售。幾乎所有服用反應停的孕婦都普遍感覺效果良好，能迅速解除孕婦的惡心、嘔吐、情緒緊張、失眠倦怠等癥狀。此后不久，反應停便成了“孕婦的理想選擇”（當時的廣告用語），還有人把反應停頌作妊娠反應的克星，孕婦的福音。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐反應。到1959年，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應停，反應停的每月銷量達到了1噸的水平。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到反應停。

　　風險成災難

　　到了1960年，歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。這些嬰兒有的是四肢畸形（無四肢或肢體極短，呈海豹或者企鵝樣，且手指缺失），有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內(nèi)臟畸形（后來的追蹤調(diào)查顯示，其實早在1956年12月25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應停而導致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當時并未引起人們足夠的注意）。

　　1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產(chǎn)醫(yī)院的麥克布雷德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他經(jīng)治的3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。麥克布雷德醫(yī)生隨后將自己的發(fā)現(xiàn)和疑慮以信件的形式發(fā)表在了英國著名的醫(yī)學雜志《柳葉刀》上。其報告認為，“反應?！蹦軐е聥雰夯巍Ｒ驗樵谄浣由漠a(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種以前很罕見的畸形癥狀———海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足。經(jīng)詢問，這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過“反應?！薄６藭r，反應停已經(jīng)被銷往全球46個國家！從1956年進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國臺灣省)共報告了"海豹胎12000余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應停的銷售量呈正相關，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，我國臺灣省也至少有69例畸胎出生。只有美國例外。當時美國一家小制藥公司梅里爾公司也獲得“反應停”的經(jīng)銷權(quán)，亦于1960年向fda提出上市銷售的申請。當時剛到fda任職的弗蘭西斯·凱爾西負責審批該項申請。她注意到，“反應?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔茫窃趧游镌囼炛?，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應呢？有關該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗，是不是靠不住呢？由于官方采取了謹慎態(tài)度，沒有引進這種藥，因此，除一些人從國外帶入服用者造成數(shù)例畸胎外，美國基本沒有發(fā)生這樣病例。事后證明，這在當時是一件多么明智的決策。凱爾西同時還注意到，有醫(yī)學報告說該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會對孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。然而梅里爾公司答復說，他們已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題。但是凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這還因此引起了梅里爾公司的極為不滿，對她橫加指責和施加壓力，這無疑更加彰顯出fda和凱爾西英明果敢的人格魅力。

　　當然，澳大利亞的麥克布雷德是第一個質(zhì)疑“反應?！钡娜?，此后不久，聯(lián)邦德國漢堡大學的遺傳學家蘭茲博士根據(jù)自己的臨床觀察于1961年11月16日通過電話向chemiegruenenthal公司提出警告，提醒他們反應?？赡芫哂兄禄バ宰饔?。在接下來的10天時間里，藥廠、政府衛(wèi)生部門以及各方專家對這一問題進行了激烈的討論。最后，因為發(fā)現(xiàn)越來越多類似的臨床報告，chemiegruenenthal公司不得不于1961年11月底將反應停從聯(lián)邦德國市場上召回，同時，美國梅里爾公司也向fda撤回了上市申請。但此舉為時已晚，人們此時已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)12000萬名因母親服用反應停而導致出生缺陷的嬰兒！這其中，有將近4000名患兒活了不到一歲半就夭折了。而且，因為在此后一段時間里，chemiegruenenthal公司一直不肯承認反應停的致畸胎性，在聯(lián)邦德國和英國已經(jīng)停止使用反應停的情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應停仍被使用了一段時間，又導致了更多的畸形嬰兒的出生。

　　反應停所造成的胎兒畸形，成為20世紀最大的藥物導致先天畸形的災難性事件，震驚世界，引發(fā)公眾憤怒，至今仍有法律糾紛。反應停也是第一個被明確為人類致畸的藥物。此后全世界進行了大規(guī)模的藥物致畸的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用。麥克布里德理當成了澳大利亞的英雄；而頂住制藥公司壓力的凱爾西則成了美國的英雄。為表彰她以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生，時任美國總統(tǒng)肯尼迪于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。fda也因此聲望大振。美國國會在1962年通過法案強化藥物管理，授予fda更多的權(quán)力，要求新藥在獲準上市前必須經(jīng)過嚴格的試驗，提供藥物副作用和中長期毒性的數(shù)據(jù)，必須對至少兩種懷孕動物進行致畸性試驗。

　　訴訟賠償，藥廠倒閉

　　1961年年底，聯(lián)邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應停生產(chǎn)廠家chemiegruenenthal公司的案件。chemiegruenenthal公司的7名工作人員因為在將反應停推向市場前沒有進行充分的臨床實驗以及在事故發(fā)生后試圖向公眾隱瞞相關信息而受到指控。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己的觀察結(jié)果和其它學者的病例報告匯總后如實提供給了法庭。

　　1969年10月10日，法庭經(jīng)過近8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。原因是辯方律師找到了各種理由來證明蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正的態(tài)度。

　　1971年12月17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用chemiegruenenthal公司賠償?shù)目铐棇ｉT為反應停受害者設立了一項基金，并邀請?zhí)m茲博士作為此項基金的監(jiān)管人之一。此后數(shù)年間，在蘭茲博士的努力下，聯(lián)邦德國有2866名反應停受害者得到了應有的賠償。此外，蘭茲博士還接受日本同行的邀請，為幫助日本的反應停受害者進行了大量的工作。在法庭調(diào)查過程中，同為日本人的控辯雙方所展示出的積極客觀的態(tài)度給蘭茲博士留下了極為深刻的印象。而蘭茲博士也因其為反應停受害者作出的巨大貢獻而受到全球反應停受害者的深深敬仰。

　　至此，反應停似乎徹底結(jié)束了它為人類服務的使命。

　　絕處逢生將功補過

　　然而，早在1965年，一位以色列醫(yī)生在嘗試把反應停當作安眠藥治療6名患麻風性皮膚結(jié)節(jié)紅斑（為患麻風病后生長于患者皮膚的一種疼痛劇烈的結(jié)節(jié)，是機體對麻風桿菌產(chǎn)生的一種過度的免疫反應）而長期失眠的麻風病患者時意外地發(fā)現(xiàn)，反應?？梢杂行У販p輕患者的皮膚癥狀。而在此之前，醫(yī)學界雖然找到了可以有效地殺滅麻風桿菌的藥物，但一直沒有找到緩解麻風患者此種過度的免疫反應的方法。

　　這位以色列醫(yī)生將自己的發(fā)現(xiàn)公之于眾，并同時提醒醫(yī)學界人士，在對反應停的副作用保持高度警惕的同時，也應該想到反應?？赡軐ζ渌擅庖叻磻惓Ｒ鸬募膊∫灿兄委熜Ч?。為此，在此后的數(shù)十年間，世界各地的科學家們一直沒有放棄對反應停的臨床研究。

　　經(jīng)過大量謹慎而客觀的臨床實驗觀察，科學家們逐漸發(fā)現(xiàn)，反應停對結(jié)核、紅斑狼瘡、艾滋病導致的極度虛弱和卡波濟肉瘤、骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主病以及多發(fā)性骨髓瘤等多種疾病都有一定的療效。人們對反應停的認識開始發(fā)生了變化。

　　雖然科學家們推測，反應停是通過調(diào)節(jié)機體的免疫反應能力而發(fā)揮治療作用的，但其具體的作用機理一直不為人所知。直到1991年，美國洛克菲勒大學的科學家們在研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過度免疫反應的麻風病患者的血液中一種免疫調(diào)節(jié)因子（tnf—α）的含量很高，他們便推測反應停對此種反應的良好療效就是因其對tnf—α有作用。1992年，他們終于證實反應停確實能夠減低機體合成這種免疫調(diào)節(jié)因子的能力。

　　1995年，美國的兩家制藥公司在聯(lián)合研究反應停對一種名為“多型性成膠質(zhì)細胞瘤”的腦瘤的治療效果時發(fā)現(xiàn)，反應停具有抑制血管生成的作用，而已知豐富的血液供應是腫瘤細胞在體內(nèi)存活的必備條件，所以，科學家們又推測反應停對某些腫瘤也有治療作用可能就是緣于其抗血管生成作用，但迄今為止，這種推測還沒有得到足夠的理論支持。

　　雖然大量臨床實驗證明，反應停確實對某些嚴重威脅人類健康的疾病有治療作用，但鑒于反應停那令人恐怖的副作用，美國fda一直未批準反應停的臨床應用。為此，各國科學家以及美國國內(nèi)反應停生產(chǎn)廠家塞爾基因公司進行了不懈的努力。終于，在經(jīng)過34年的深入慎重研究后，1998年7月16日，美國fda在醫(yī)學界的強烈要求及大量臨床實驗的有力支持下，批準將反應停用于治療麻風病的皮膚損害。事隔37年后，美國卻又戲劇性成為了第一個將“反應?！敝匦律鲜械膰摇７磻＿€被發(fā)現(xiàn)有可能用于治療多種癌癥。尤其是治療骨髓瘤，取得明顯療效。骨髓瘤是一種常見的血癌，目前還公認為是不治之癥。僅在美國約有5萬人正在經(jīng)受著它的痛苦折磨，而且，每年有新增發(fā)病1.4萬人，每年有1.2萬人為此失卻生命?，F(xiàn)在“反應?！币丫硗林貋?，90％被用于治療癌癥病人，在美國的銷售額每年約兩億美元?；钚愿鼜娗覜]有致畸性的“反應?！毖苌镆惨驯慌鷾噬鲜小Ｕ媸恰皷|方不亮有西方”。塞爾基因公司為此專門設立了一項名為“反應停健康教育與處方安全”的培訓計劃，向美國國內(nèi)的臨床醫(yī)生客觀地介紹反應停。經(jīng)過近10年的精心研究，發(fā)現(xiàn)反應停具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能，用于骨髓移植抗排異效果良好，還對于治療獲得性免疫缺陷綜合癥（aids愛滋?。┯兄委熥饔?，還有研究報道，反應停用于治療紅斑狼瘡、肺癌和慢性肝炎等一些惡質(zhì)性疾病收到了效果。

　　雖然反應停目前在美國還沒有被正式批準用于治療癌癥，但已經(jīng)有很多醫(yī)生在暗地里嘗試將反應停用于治療晚期癌癥患者的極度衰弱。而一些艾滋病患者也從黑市上購買反應停以治療愛滋病導致的極度虛弱和卡波濟肉瘤。據(jù)估計，在過去的3年里，已經(jīng)有超過5萬名美國人接受過反應停的治療，其中絕大多數(shù)是癌癥患者，而在用于治療多發(fā)性骨髓瘤的病例中，也有30％—50％的患者病情都或多或少地得到了改善。

　　不久前，塞爾基因公司的發(fā)言人在接受媒體采訪時說，目前醫(yī)學界已經(jīng)嘗試將反應停用于治療50多種疾病。但反應停銷售總量中只有約1％是被用于治療麻風病（經(jīng)過fda正式批準使用），將近92％則是被用于治療癌癥（雖然這并未得到官方機構(gòu)的認可）?，F(xiàn)在，全球已經(jīng)有將近150項有關反應停的臨床實驗正在進行之中。全球醫(yī)學、藥學界人士都翹首以待，希望反應停能夠?qū)⒐ρa過，失之東隅，收之桑榆，在不久的將來為人類健康作出更大的貢獻。

　　在我國醫(yī)藥界，對反應停也有廣泛深入的研究，而且進展樂觀，令人鼓舞?；蛟S因為反應停曾對人們太深傷害緣故，其名稱已被醫(yī)藥學界人士逐漸改為“沙利度胺”。在臨床醫(yī)生的嚴格指導下，我國眾多皮膚科、免疫科和腫瘤科的患者正在接受著沙利度胺的治療。